Vírusmentesítési validációs vizsgálat: Az NMPA/FDA/EMA hármas deklaráció konzisztencia-stratégiája

NMPA szabályozási rendszer

Több mint 20 éves fejlesztés után az NMPA vírusbiztonsági szabályozó rendszere viszonylag teljes szabályozási keretet alkotott. Az alapdokumentumok a következők: a 2002-es „Technikai módszerek és érvényesítési irányelvek a vírusok vérkészítményekből való eltávolításához/inaktiválásához” (Sinopharm [2002] No{4}}), mint a legkorábbi speciális útmutató dokumentum; a 2005. évi "A biológiai szövetek extrakciós termékek és eukarióta sejtexpressziós termékek vírusbiztonsági értékelésének műszaki felülvizsgálatának általános alapelvei", mint a műszaki felülvizsgálat alapvető kerete; a 2024. évi „Technikai irányelvek a terápiás rekombináns fehérjetermékek klinikai vizsgálataihoz szükséges víruseltávolítási folyamatplatformok validálásához (Trial Implementation)”, mint innovatív dokumentum, amely először vezeti be a platform validálási koncepcióját; és a Kínai Gyógyszerkönyv 2025-ös kiadásában található 0238. számú „A biológiai termékek vírusainak biztonsági ellenőrzése” általános rendelkezések. Érdemes megjegyezni, hogy az NMPA egyértelműen kijelentette, hogy fokozatosan igazodik az ICH Q5A-hoz (R2), és a 2024-es platform-ellenőrzési irányelv is ezt a tendenciát tükrözi.

FDA szabályozási rendszer

FDA's viral clearance verification requirements rely primarily on the following documents: ICH Q5A (R2) Guidelines, which FDA adopted as the Guidance for Industry in January 2024; USP Section < 1050.1 >, amely általános-szintű műszaki útmutatást nyújt a vírusmentesítési eljárások tervezéséhez, értékeléséhez és jellemzéséhez; és az FDA kétévente megrendezésre kerülő Viral Clearance Symposium (legutóbb 2023-ban), amely platformot biztosít az ipar számára a szabályozókkal való szem--szemközti interakcióhoz. Az FDA vírusmentesítési módszerének egyik figyelemre méltó jellemzője, hogy a megfontolandó szempontok dokumentációja és a PDA-műhelyek eredményei mélyreható hatással vannak az iparági gyakorlatra.

EMA szabályozási rendszer

Az EMA vírusbiztonsági szabályozási kerete magában foglalja a CPMP/BWP/268/95 Guidelines for the Design of Viral Validation Studies (1996), amelyet az ich Q5A-val harmonizáltak és frissítettek; az EMEA/CHMP/BWP/398498/2005 Útmutató a klinikai vizsgálatokhoz használt biotechnológiai gyógyszerek vírusbiztonsági értékeléséhez, amely pontosítja a vírusbiztonsági adatokra vonatkozó követelményeket a különböző klinikai vizsgálatok szakaszaira vonatkozóan; és az Európai Gyógyszerkönyv (Ph. Eur.) (5.1.7. „Vírusbiztonság” fejezet). Az EMA figyelemre méltó jellemzője a vírusvalidációs vizsgálatok statisztikai kezelésére vonatkozó részletes követelményei, a vírustiter statisztikai értékelése és a redukciós faktorok kiszámítása pedig a CPMP/BWP/268/95 függelékében található.

A víruskiválasztási követelmények következetességének jelzése

1. táblázat A vírusszelekciós követelmények összehasonlítása három hellyel

Amint az 1. táblázatból látható, a három hely nagyon konzisztens a vírusszelekciót jelző alapelvekben, és mindegyik kockázaton alapuló értékelést igényel, hogy lefedje a különböző fizikai és kémiai jellemzőkkel rendelkező vírusokat, például lipid/nem{2}}lipid burok, DNS/RNS és nagy/kicsi. Ez a nagyfokú konzisztencia szilárd alapot biztosít egy egységes indikatív vírusprogram megtervezéséhez, amely megfelel a három hely követelményeinek.

A modellellenőrzési követelmények konzisztenciájának szűkítése

Mindhárom hely megköveteli, hogy a redukált modell reprezentálja a gyártási folyamat víruseltávolítási teljesítményét, és konzisztens legyen a legfontosabb folyamatparaméterekben. Ezt az ICH Q5A (R2) 6.2.2. szakasza részletezi. A három szabályozó hatóság konkrét követelményei között a következő finom különbségek vannak: az FDA és az EMA nagyobb hangsúlyt fektet a redukált modell lineáris/nemlineáris erősítésének tudományos bemutatására; az NMPA a platformellenőrzési irányelvekben kifejezettebb termékábrázolás értékelési követelményeket fogalmaz meg a csökkentett modell ellenőrzésére; és az EMA CPMP/BWP/268/95 mellékletben konkrét statisztikai értékelési módszereket tartalmaz.

Az inaktiválási mechanika összhangja a legrosszabb állapot követelményeivel

Mindhárom helyen megkövetelik, hogy az inaktiválás-ellenőrzési kutatásnak tartalmaznia kell az inaktiválási mechanikai kutatást. Az NMPA „Technikai módszerek és érvényesítési irányelvek a vírusok vérkészítményekből történő eltávolításához/inaktiválásához” egyértelműen előírja, hogy „a vírusinaktiváció dinamikáját, beleértve a vírusinaktiváció sebességét és az inaktivációs görbét, tanulmányozni kell”. Az FDA a 2023-as Viral Clearance Symposiumon is kiemelte az inaktivációs kinetikai görbék fontosságát az inaktivációs folyamatok hatékonyságának értékelésében. Mindhárom helyen a legrosszabb-eseti körülmények között kell ellenőrizni, de az NMPA részletesebben felsorolja a legrosszabb esetek paramétereit a platformellenőrzési irányelvekben.

LRV statisztikai számítási módszerek összhangja

2. táblázat LRV statisztikai számítási módszerek összehasonlítása három helyen

A három hely teljesen konzisztens az LRV számítási módszerében, és mindegyik a log10 (N0/N) képletet használja. A fő különbség az, hogy az EMA szigorúbb követelményeket ír elő a konfidencia-intervallum értékelésére (az I. és II. melléklet részletes statisztikai módszereket tartalmaz), míg az NMPA, bár ajánlja a konfidenciaintervallumok használatát, nem írja elő ezeket.

ICH Q5A (R2) alapú egységes megoldástervezés

Tekintettel arra, hogy a három hely szabályozó hatóságai elfogadták az ICH Q5A (R2) szabványt, a Q5A (R2) alapvető követelményein alapuló egységes hitelesítési rendszer kialakítása a leghatékonyabb módja a három hely összehangolásának. Íme néhány javaslat:

Először is az indikatív vírusok egységes kombinációját alkalmazzák. Javasoljuk, hogy legalább a következő vírusokat tartalmazza: MVM vagy PPV (non-lipid-burkolt kis vírus), PRV vagy HSV (lipidburkolt nagy vírus), X-MuLV (retrovirális modell), BVDV vagy VSV (lipidburkolt közepes vírus) és Reo-médium vírus (nvelo-lipid 3). Ez a kombináció teljes mértékben lefedi az ICH Q5A (R2) és a három szabályozó hatóság irányelv víruskövetelményeit.

Másodszor, használjon egységes miniatürizált modelltervet. Győződjön meg arról, hogy a csökkentett modell egy kereskedelmi gyártási folyamatot képvisel a kulcsfontosságú folyamatparamétereken, és a Q5A (R2) követelményeinek megfelelően teljes mértékben érvényesítette. Javasoljuk, hogy a miniatürizált modellellenőrzésbe belefoglalja a termékminőségi jellemzők, a kulcsfontosságú folyamatparaméterek és a folyamat variabilitásának összehasonlítását.

Harmadszor, fogadjon el egy egységes statisztikai elemzési módszert. Javasoljuk, hogy az LRV 95%-os konfidencia intervallumát minden validációs vizsgálatban kiszámítsák, hogy megfeleljenek az EMA kötelező követelményeinek és az NMPA/FDA ajánlásainak. Ugyanakkor a hatékonyságértékelés során átfogó értékelési módszereket alkalmaznak, nem pedig egyetlen küszöbértékre hagyatkoznak.

Moduláris dokumentumtervezési stratégia

In order to achieve the goal of adapting a report to three regional declarations, it is recommended to adopt a modular document design strategy: core modules (common parts) - including risk assessment reports, narrowed model description and validation data, virus removal verification results for each process step, statistical analysis reports, and overall virus safety evaluation. NMPA Supplemental Module - Includes a declaration form that meets the specific format requirements of the NMPA, a description of the comparison with the requirements of the Chinese Pharmacopoeia, and a description of the response to the NMPA-specific guidelines. FDA Supplemental Module - Includes FDA Guidance Statement of Suitability, Controlled Analysis of USP < 1050.1 >. Az EMA kiegészítő modulja - A CPMP/BWP/268/95 Függelékben előírt kiegészítő anyagokat tartalmazza a statisztikai elemzéshez, valamint a klinikai vizsgálati szakaszban lépésről lépésre történő nyilatkozattételre vonatkozó utasításokat.

A három hely alkalmasságát a platform igazolta

Az NMPA által 2024-ben kiadott „Irányelvek a víruseltávolítási folyamatplatformok validálásához a terápiás rekombináns fehérjetermékek klinikai vizsgálataihoz (Trial)” fontos mérföldkő a három hely koordinációjában. Az irányelvek egyértelműen kimondják, hogy a platform validálása alkalmazható az emlőssejtek felhasználásával előállított terápiás rekombináns fehérjetermékek klinikai vizsgálati alkalmazásaira, és az alkalmazási kör három folyamatot foglal magában: S/D inaktiválás, alacsony pH-értékű inaktiválás, valamint víruselfogás és szűrés. Bár az irányelv jelenleg csak az NMPA joghatóságokra vonatkozik, műszaki követelményei nagymértékben megfelelnek az ICH Q5A (R2) követelményeinek, így a platformhitelesítési sémák kialakításakor figyelembe lehet venni a harmonizált műszaki szabványokat.

A génterápiás termékek esetében, bár még nem került be a platform-verifikáció alkalmazási körébe, a platform-verifikáció fogalma is referenciaértékkel bír "a kellő belső előzetes ismeretek alapján, más hasonló termékek vírusmentesítési teljesítményének értékelése". Az ICH Q5A (R2) NMPA általi teljes körű elfogadásával a platform érvényesítési köre várhatóan tovább bővül.

Differenciált megküzdési stratégiák

A következetességre való törekvés során a következő megkülönböztetési követelmények különös figyelmet igényelnek:

Konfidenciaintervallum-követelmények: Az EMA 95%-os konfidenciaintervallumot ír elő az LRV-re, amelyet alapértelmezés szerint javasolt az Egységes Protokollba belefoglalni, hogy elkerüljék a kiegészítő vizsgálatok szükségességét. Bár az NMPA 4 lognál nagyobb vagy azzal egyenlő küszöbértéke főként a vérkészítményekre vonatkozik, azt úgy kell megtervezni, hogy biztosítsa, hogy a legfontosabb folyamatlépések kiürülési hatása ne legyen alacsonyabb ennél a szintnél.

Inaktivációs mechanikai tanulmány: Az NMPA kifejezetten megköveteli a vírus inaktivációs mechanikájának tanulmányozását, beleértve az inaktivációs arányt és az inaktivációs görbét. Javasoljuk, hogy a több-pontos mintavételezési terveket vegyék fel az összes inaktiválási lépés érvényesítésébe, hogy megfeleljenek az NMPA speciális követelményeinek. A harmadik generációs vakátvitel NMPA követelményeit is figyelembe kell venni a tesztelési protokollban.

Továbbító kommunikáció

Tekintettel a vírusmentesítés ellenőrzésének összetettségére és a három helyi szabályozás apró eltéréseire, erősen ajánlott a teljes körű kommunikáció a különböző szabályozó ügynökségekkel az ellenőrzési terv meghatározása előtt: a kommunikáció az NMPA-val az Elő-IND találkozón vagy a CDE általános műszaki konzultációs csatornáin keresztül történhet, és különösen ajánlott a platformellenőrzéssel való kommunikáció a CDE elfogadása előtt. Az FDA-val való kommunikáció történhet Pre-IND vagy Pre{3}}BLA megbeszélésen. Az EMA-val való kommunikáció a tudományos tanácsadási eljáráson keresztül történhet. A közleményben javasolt a vírusszelekció jelzésének racionalitása, a modellterv szűkítésének reprezentativitása, a legrosszabb feltételek beállításának alapja, valamint az egyes termékekre vonatkozó speciális szempontok kiemelése.